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加科思的泛KRAS 抑制剂（Multi-KRAS inhibitor）JAB-23E73（此前曾命名为JAB-23400、JAB-23425）已于近期提交针对多种肿瘤的临床试验申请（IND），成为全球研发进度最快的口服广谱小分子泛KRAS抑制剂之一。 KRAS绝对是一个值得高度关注的领域。过去几年，KRAS G12C抑制剂已经打破了KRAS靶点难以成药的历史，国内企业加科思、信达和益方三家企业已递交了新药上市申请，等待获批。现在，针对泛KRAS 抑制剂的研究也已拉开了序幕。 1）KRAS的下一场战事 行业将泛KRAS称为KRAS的下一场战事，其重大意义具体体现在两个层面： 第一，更广泛的覆盖群体。众所周知，KRAS突变分为多个亚型，针对单一突变类型的药物存在很大的局限性。而泛KRAS对包括G12D、G12V、G12R、G12S、G12A、G13D以及G61H等更多KRAS突变类型都有覆盖，这种覆盖力最终也会体现在产品的商业价值上。全球每年有270万患者携带KRAS突变（国内大约67万人），泛KRAS 抑制剂是继PD-1之后的下一个潜在大品种。仅从潜在患者数量来换算，泛KRAS 抑制剂的市场关注度大约是之前市场高度关注的KRAS G12C抑制剂的8倍左右。 中国16.6%的肿瘤患者带有KRAS突变 （数据来源：KRAS G12C mutations in Asia: a landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples, Translational Lung Cancer Research, 2020） 第二，有望解决耐药性问题。例如，对于KRAS G12C耐药患者来说，泛KRAS 抑制剂有望延长治疗周期。此外，泛KRAS 抑制剂可以防止或延缓RAS突变之间的代偿性激活，减少耐药的发生，提高治疗效果。 综合上述两点来看，泛K

在全球创新药领域，出现了极为“割裂”的一幕。 美国生科气势如虹，在去年10月份见底之后，持续反攻，至今涨幅已经超过30%； 港股18A虽然也有所回暖，但在美国生科反弹的这段时间，港股创新药ETF却是持续下跌的，跌幅超过10%。 那么，究竟是什么原因造成了这种“割裂”？个人认为，除了港股创新药ETF因CXO权重受到影响，还有一个核心原因： 美国生科和港股18A的反转驱动因素是不一样的。影响美国生科走势的核心，是利率环境；而决定中国生物科技企业行情的，更多是商业模型的信心。 1）美国生科：利率的反向指标 造成一个行业上涨或者下跌的因素有很多，技术的发展、临床商业层面的变化等，都是关键要素。 不过，真正能够影响整个XBI走势的，是“系统性风险”。毕竟，XBI的仓位极其分散，纳入的接近140个权重个股，每个仓位不高，都在1%-2%左右； 同时，这100多家企业，均属于质量最为突出的企业，并且又都是来自不同领域、不同发展阶段，因此预期被“团灭”的概率极小。 但利率因素是个例外。毕竟，对于长期资产来说，没有比利率上升更大的敌人了。 背后的核心逻辑在于，资金向来是往高收益的地方流动。 当因为加息导致债券等收益率足够可观时，自然会形成明显的抽水效应；而一旦降息预期形成，则会反向而为之。 可以看到，在过去三年中，生物技术股与利率显著成反比，随着利率上升，XBI下跌；利率预期的转变，又会导致XBI的反弹。 在2021年初达到140美元以上的峰值后，美国生科XBI指数进入了漫漫熊途。回看这轮下跌的节点，非常关键的推动因素有两个： 其一，疫情得到控制，水流开始减少；其二，通胀等因素的推动下，美联储步入漫长的加息周期。两个因素，综合导致了无风险收益的走高。 反过来说，随着这些因素的消除，XBI能够逐步走出熊途。 2）国内生物科技行业：信心问题是关键 虽然美元的利率等因素也是影响国内生物科技行业，尤其

管理层的道德底线，应该是中长线投资的底线之一。 在百利天恒刷新创新药出海记录之际，康泰生物也因为股权激励悄悄冲上“热搜”。 简单来说，康泰生物的股权激励有“三低特征”：低业绩基准、低考核指标、低奖励价格。 在部分投资者眼中，这三个要素集合起来，所谓的股权激励的味道就变了，不是激励而是奖励。资本市场也给出了反馈，公司股价大跌。 这也进一步告诉我们，做投资，公司文化、管理层的素质等等这些看似抽象的东西，实际是左右公司价值的关键因素。 一级市场做尽调，甚至会深入一线，蹲在工厂门口数货车、跟保洁阿姨交谈。这看似草根实则包含“老司机”智慧，从细微处观察公司的言和行，更能感知那些报表、数据之外的东西。 因为“老司机”都知道，那些从公开渠道看不出来的信息，总会在你无法预料的时刻出现，然后坑你一把。 1）人品即股价 都说投资就是投人，因为人是价值创造的最终源泉，也是最大的风险来源。通常，人的性格很难会发生改变，而这种烙印也会无时无刻影响公司的决策。这也就是上面所说的，人品即股价。 上一次见识康泰生物的骚操作，是离婚减持。 2020年5月，在公司股价持续上涨令人咋舌之际，杜伟民与其妻子袁莉萍解除婚姻关系并进行财产分割，将占公司总股本23.99%的1.61亿股股份，分割过户至袁莉萍名下。 在A股市场，大部分这样的操作，通常是假离婚、真减持罢了。后续，袁莉萍也的确是大幅减持，潇洒离去。 减持并无问题，合理利用规则也无不妥，但在资本市场上，这样的管理层本质是投资者的对手盘。“顶部离婚减持，底部低价补贴高管”，你永远可以相信康泰生物。 太阳底下没有新鲜事，这种类似的故事其实并不少见。在港股市场，康宁杰瑞也算是非常典型的一个反面教材。 5月18日，因为机构投资者的提前预知“KN046肺癌适应症临床进度延后”消息，康宁杰瑞股价闪崩。 同样的剧本，在半年后再次上演。11月14日开盘后，康宁杰瑞股价闪崩，半

寒冬仍在继续，当下大部分创新药企业估值依旧处于历史低位，但我觉得可以确定的一点是，创新药行业的长期投资价值无可否认。 尤其是当下，我国创新药行业还处于成长阶段，未来随着不断迭代、进化，肯定会有一批biotech能够成功跑出来。基于人民的健康需求，创新药的成长性还是相当确定的。 但是，对于普通投资者来说，如何投资医药其实还是一个颇有难度的问题。毕竟，医药行业细分赛道众多，对于专业知识的要求也比较高。在认知不够的情况下，自己盲买很容易踩坑的。 在这种情况下，很多看好医药但不想投入太多精力研究个股，同时想分散风险避免碰到黑天鹅事件的投资者，会选择医疗ETF。 在海外，医疗ETF的确是一个很好的投资标的，但是在国内，医疗ETF到底是不是一个比较好的投资标的，我认为是值得商榷的。 1) CXO权重较大，不确定性较高 目前，无论是医药基金还是非医药基金，CXO仓位配置普遍都比较重，这并不是一件好事。 拿代表国内创新药重要力量的指数——港股创新药ETF来说，截至今年三季度，它的前十大重仓股如下图所示。 不难看出，CXO板块的权重很大，仅药明生物、药明康德、金斯瑞这三家CXO企业的净值占比就达到22%。所以，CXO板块股价的波动会给整个ETF的收益带来巨大的波动。 在前两年CXO行情好的时候，这种仓位配置的问题没什么问题，但是今年以来，在地缘政治、全球创新药融资遇冷、创新药订单减少的情况下，CXO成了定时炸弹，隔三差五就要来一次暴跌。 不夸张地说，今年每逢药明康德、药明生物这些头部企业公布业绩，CXO板块就要跌一跌，港股创新药ETF也随之跌一跌。 这不，最近的一次大跌就在两天前。12月4日，药明生物公布业绩展望，大幅度下调2023年业绩预期之后，药明生物暂停交易前下跌超23%，港股创新药ETF跌幅也随之高达6.77%。 对于不少投资者来说，买ETF一个很大的初衷，不就是求稳吗？要是没有一颗

今天的医药话题热榜，非药明生物莫属。 说实话，对于业绩预期，个人感觉还好，因为CXO的业务逻辑就在那里，增长趋势其实对比产业发展来看，倒不会太意外。 对于医药以及CXO的未来，个人仍比较乐观。只是，不得不由衷感慨，对于药明这样的“产业资本大佬”，我等还是要始终保持“敬畏”之心。 1）最懂资本的医药大佬 在医药江湖中，李革是一名传奇人物，他是国内CRO行业拓荒者，更是用不到10年的时间，打造起了闻名资本市场的“药明系”。 药明康德“一拆三”，拆出药明生物、合全生物，纷纷奔赴资本市场。随后分拆的药明合联也相继冲击港股市场，版图不断扩大。 也正因此，相较于科学家、企业家，在他身上，市场看到的更多身份，可能是资本大佬。 分拆，并没有太大的问题，正如万科在分拆万物云上市时所说，“孩子大了以后也想独立发展，要满足他们独立发展的想法”。 对于CXO行业来说，分拆上市对于业务的发展来说，的确能够起到促进作用。一来，CXO本身就是重资产行业，分拆上市意味着融资渠道的拓宽，能够加速资产的积累并转换为业绩； 二来，药明摊子越搞越大，在决策方面也会变得越来越笨重。分拆，意味着子公司拥有更大的自主决策权，在战略部署、业务决策方面也都会更积极，更有效率。 当然，对于公司的老股东来说，是不是一定就是好事是值得商榷的。子公司的逐步分拆，意味着老股东的权益被逐步稀释。 尤其是，你搞不清楚，药明的分拆是以资本运作为核心，还是以创造价值为核心的情况下。 2）分拆与套现 与药明分拆一样令人印象深刻的，还有大佬们的套现。 有人统计，李革及其一致行动人通过二级市场减持药明康德股份已经累计套现116.13亿元；当初参与私有化的机构投资者减持更猛。 药明生物似乎也是这一轨迹。Choice数据显示，2017年到2023年间，药明生物的主要股东Biologics Holdings共配售减持13次，一路从75.43%减持至13

资本寒冬，biotech股价基本打骨折，甚至市面上市值低于净现金的企业也不少见。很多投资者非常喜欢这类看起来很“便宜”的标的，甚至用PB来给生物科技企业估值。 因为这看上去非常简单。而且，这还是被股神证明过的投资方法。老巴爱上可口可乐之前，非常热衷捡烟蒂，买便宜货，这也曾创造了他最高的年化收益。 但在生物科技领域，用PB来给企业估值，可能并不合理。那些看起来估值很低的企业，与其说是烟蒂，不如说是飞刀。 1）不同的低估逻辑 投资大师格雷厄姆和巴菲特都喜欢捡烟蒂，烟蒂股也确实给他们带来了丰厚回报。 1956-1969年，巴菲特的主要投资策略就是捡烟蒂，这十几年也是股神年化收益率最高的时候，达到29%。 尽管后来他公开承认，自己有过不少买便宜货的愚蠢行为，遇到芒格后，便不再纠缠低价烟蒂股，而是选择优质、有稳定成长性的好公司、以合理的价格去投资。但此后，其收益率再没有超过29%。 捡烟蒂能够创造超额收益，很重要的一个原因是，当公司陷入困境的时候，一旦有业绩反转的迹象，市值往往在业绩增长与投资人预期的双向带动上获得较大的涨幅。 但前提是要区分清楚：哪些是真正的低估，哪些只是看上去估值很低？ 低估值的公司大概有两类，一类是低增长低估值，比如钢铁、煤炭、有色、航运等周期行业，大部分人博的是周期反转。传统公司，即使多年原地踏步，一旦抓住新机会依然有机会咸鱼翻身。 但生物科技行业并不属于这一类。大部分生物科技企业，看上去估值很低，原因在于陷入了困境。与传统行业不同，生物科技企业一旦陷入困境，大部分再无预期反转的可能。 2）陷入困境的生物科技企业不大容易反转 对于生物科技企业来说，陷入困境往往意味着，研发管线遇到了问题。 比如，管线的预期变差了。本来是要做me better，但后来发现只能做个me worse，或者是自己数据不变，但后来者有了更好的数据，又或者竞争格局变差等等。在这些预期变差的

人生脆弱，敌不过时间。 在一个再平常不过的星期三，查理·芒格老爷子在加州一家医院安详地离世了。一个伟大的智者离去，一个时代也就此结束了。 对我个人而言，查理·芒格有一段话对我的触动很大。他说“如果我知道我会死在哪里，那么我就永远不去那个地方”。这句话是提醒我们预判风险，早做回避，勿存侥幸。 这个道理看似简单，但在真实的投资战场上，能够做到这一点的投资者并不多。尤其是最近两年，在整个市场不景气的情况下，投资者更是容易追涨杀跌，陷入高估值的陷阱。 所以，在2023年将要结束之际，我也总结了一下今年以来创新药资本市场的两个高估值陷阱的典型案例，以作警示。 1) 思路迪：单日最大跌幅62.28% 谁是2023年表现最魔幻的18A企业？思路迪必定榜上有名。 在2023年前七个月，思路迪的股价表现完全不受港股18A大行情的影响，开启了独立暴涨模式。从年初到7月的最高点，思路迪的股价从40港元/股飙到了131.5港元/股，涨了3倍多，市值达到336亿港元。这个战绩，足以吊打创新药板块99.99%的同行了。 但是，在思路迪这波遗世独立的大涨背后，其实很难找到什么价值催化剂。 换言之，思路迪的高估值，既可能是成长的中段，也可能是价值的陷阱。所以问题的关键就是，未来几年思路迪做到怎样，才能配得上这个估值？ 从产品来说，思路迪已上市的产品只有一款皮下注射PD-L1恩沃利单抗，而且这个药的权益还是由三家共享的。对比看康方、再鼎这些拥有PD-1完整权益的biotech，当时的市值也不过两三百亿。 从销售情况来说，今年上半年恩沃利单抗销售额3.53亿，虽然增速达到了70%，但这个销售额放在整个PD-1市场根本排不上号。 在卷到极致的PD-1市场，未来能否保持当下的高增长还是一个未知数。所以，单靠恩沃利单抗，根本撑不起思路迪300亿的市值。 至于后续管线，大部分都是外部引进，研发进展处于相对早期，不确定

2023年已经过去了四分之三，在新冠疫情消散以及当红新秀减肥药快速发展的情况下，全球大药企的收入情况以及市值排名也相较于上一年也有了巨大的轮换，MNC们的财富也随之出现了新一轮洗牌。 依靠着新冠药物走上神坛的辉瑞，如今归于平凡；手握重磅炸弹减肥药的礼来和诺和诺德，开始霸榜全球药企市值TOP10前两名的位置。 与国内而言，透过财富在大药企的流动方向，国内的药企们或许也能从中洞察到创新药研发的新风向。 1）礼来：市值5674亿美元 今年以来，礼来的市值增长如同坐上了火箭。 礼来的市值先是突破4000亿美元，成为市值第一的药企，没多久又冲破了5000亿美元大关，将老大哥强生远远甩在身后。而就在前两天，替尔泊肽减肥适应症美国获批，礼来的市值更是一度逼近6000亿美元。 看起来，似乎没有人可以拦得住礼来的市值增长了。 当然了，在市值狂飙的背后，礼来的业绩增长也十分迅猛。三季度礼来的产品销售额为94.99亿美元，同比增长高达37%。 其中，GLP-1受体激动剂度拉糖肽、GIP/GLP-1双重受体激动剂替尔泊肽、CDK4/6抑制剂阿贝西利、IL-17A抑制剂依奇珠单抗SGLT-2抑制剂恩格列净五款产品为礼来带来的收入分别为16.73亿、14.09亿、10.4亿、7.44亿、7亿美元，占据了礼来收入的半壁江山。 当然，在这几款产品中，最受关注的还是替尔泊肽。三季度替尔泊肽卖了14.1亿美元，较第二季度环比增长43.8%，这还是在替尔泊肽只获批了一个降糖适应症的情况下。放眼整个创新药市场，替尔泊肽销售额的爬坡速度之快几乎都是史无前例的。 眼下，替尔泊肽减重的适应症在美国也已经获批上市了，在拿下减重适应症后，明年的替尔泊肽会交出一份什么样的答卷，我还是相当期待的。 2）诺和诺德：市值4522亿美元 靠着减肥药给的想象空间，礼来和诺和诺德这二位龙虎双雄，彻底霸榜了药企市值TOP10的前两名的位置

因为地理位置相近且部分商业形态相似，我们总是以日本邻国作为国内的一个参考，医药行业也是不可避免进行比较的一个话题。 之前看到一个数据，中日前十大药企的对比，中日TOP10药企市值相差不到2倍，营收相差大约3倍。看上去，可能差距没那么大，但是事实真的如此吗。 如果想要以更细分的视角，了解中日创新药之间的差距，以前沿管线的布局对比是一个合适的观察窗口。 在本文中，对日本排名前十的大药企管线进行了一番梳理，透过日本市值排名前十的药企的管线布局，也不难感受到日本创新药企的管线相比于国内更加具有创新性、布局领域更加分散、适应症选择更加多样。 1)第一三共 随着DS-8201的炸裂出场，也奠定了第一三共在ADC领域的王者地位。 当下第一三共的整体管线，也基本是围绕着ADC和肿瘤两大块布局。在ADC方面，第一三共的主要有五款重点ADC，分别为靶向HER2的DS-8201、靶向B7-H3的DS-7300、靶向CDH6的DS-6000、靶向TROP-2的Dato-DXd、靶向HER3的HER3-DXd。在这样的全方位布局下，后来者想要在ADC领域超越第一三共难度极大。 在肿瘤方面，第一三共选择的靶点大部分也并非主流的热门靶点，诸如其布局的EZH1/2、GARP、Menin等靶点，在国内布局者寥寥。 2)武田制药 作为日本市值排名第二的药企，也是亚洲唯一一家进入过全球药企排名前十的药企，武田制药的管线相当丰厚。具体来说武田关注的领域，主要集中在胃肠道和炎症、罕见病、肿瘤、神经疾病、血液这五个领域。 其中，胃肠道领域是武田制药的传统优势领域，不过这个领域不少的支柱产品都面临着专利问题。所以，武田也在不断寻找新的重磅炸弹，如今，武田管线中最受期待的应该就是40亿美元收购的TYK2抑制剂了，从目前公布的数据来看，武田的NDI-034858很有可能成为TYK2抑制剂家族中的BIC。 在罕见病领域，武田