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近日，东曜药业药物研发及技术开发负责人段清博士受邀出席由药融圈举办的第五届中国国际生物&化学制药博览会。段清博士作为报告嘉宾，参与《药企出海的挑战和机遇》分论坛，为现场观众带来了“先进偶联技术助力ADC CMC开发”的主题演讲。段清博士分享了ADC CMC领域在技术层面的主要挑战、以及工业实践层面其他难点，并给出相应的解决方案，获得现场嘉宾的一致认同，反应热烈。

东曜药业药物研发及技术开发负责人 段清博士

ADC CMC面临的技术挑战

在随机偶联的时代，ADC是DAR值不均一的混合物，其异质性组成在降低安全有效性的同时也提高了CMC开发与生产的成本与难度。ADC在CMC领域面临的主要技术挑战，可以归纳总结为如下三点：

● ADC的结构多样性：偶联方法的不同，导致项目之间的经验难以复制和沿用。比如某些方法的副反应就不容忽视，需要进行相应的研究和控制。

● 质量控制：安全有效性对DAR值等关键质量属性提出严苛要求，异质性又极大增加了质量控制的难度。

● 转移放大：从前期研发向商业化生产的技术转移是开发进程中的关键步骤。ADC药物转移工作难度大，且对后期生产质控有重大影响。

ADC CMC面临的技术挑战

通用型ADC偶联技术DisacLinkTM

随机偶联给CMC带来诸多困难，在ADC从第二代向第三代演化的过程中，随机偶联技术逐渐向定点偶联发展。在诸多技术路线中，糖定点偶联技术DisacLinkTM极具发展潜力（该技术是由中国科学院上海药物研究所 黄蔚教授团队发明，并由东曜药业和糖岭生物合作推进），有望在ADC的开发与生产中得到广泛的应用。

DisacLinkTM技术特点:

● 简洁：只需要一个酶、一步反应，就可以对通常抗体结构上含有的糖基进行修饰，一步置换为想要的ADC，缩短整个反应时间。

● 高效：利用抗体原生糖基化修饰位点，无需工程改造，对抗体中间体CMC非常友好。

● 高度均一性: 大幅降低了ADC的异质性，没有副反应，产品相关杂质含量低。

● 稳健的工艺: DAR值从一个狭窄的可变区间控制变成了终点控制，工艺设计更简单，工艺参数的宽容度更高。

对于通用型ADC偶联技术DisacLinkTM的商业化应用，东曜药业已进行了阶段性的工作，包含用于商业化生产的GMP级的重组酶稳定制备供应，对偶联工艺进行更多的开发和优化，以及对应分析方法的开发和验证。在此基础上东曜药业已成功将该工艺应用从毫克级放大到克级, 并且克级产品的质量与毫克级几乎一致，证明这一偶联技术通用性强、简洁、高效，能够满足将工艺放大到商业生产规模的需求。

糖定点偶联技术的核心概述

CMC面临的其他挑战&解决之道

除了技术层面，ADC CMC还面临着其他挑战。如：

● 硬件设施投入成本特别高

● 共线生产挑战大

● 分段生产风险高

对于上述挑战，东曜药业提供全面性解决方案：

● 生产过程全覆盖

从抗体中间体到ADC的原液以及ADC的冻干制剂，覆盖整个ADC CMC小试规模到商业化生产，包括OEB-5活性级别冻干/水针制剂，并确保产品生产过程的安全以及有效性。

● 研究、开发以及生产全流程支持

在药物发现与开发环节，东曜药业以糖定点偶联技术为代表的偶联技术平台，支持ADC研发的企业开发出更好的产品。东曜药业拥有药物开发全产业价值链经验，以及一流的开发与技术团队，加上完善的工艺表征研究与全面的质量分析研究能力，可以保证项目的工艺能够顺利转进，成功放大到商业化规模，且保证产品质量与产量的稳定性。

在生产阶段，东曜药业有着独立的生产单元与严格的质量保证体系、严谨的清洁工艺以及清洁验证体系，保证生产的产品质量可靠、安全无忧。

● 灵活的商业化产能

东曜药业配备5个独立的原液生产车间，可同时满足ADC以及抗体药物的生产。抗体原液生产已突破20,000L总产能，设计年产能达300,000L ；ADC原液单次偶联最大规模可达500L，设计年产能达600Kg。同时，公司拥有四条制剂灌装线（含3条isolator及1条o-RABS制剂线），满足抗体/ADC制剂的商业化生产需求。

未来，东曜药业将持续深耕CDMO服务能力，助力客户项目顺利进行，赋能产业高质量发展。

关于东曜药业股份有限公司（股票代码：1875.HK）

东曜药业从事抗体及ADC药物开发10多年，具有丰富的工艺开发与商业化生产经验。

公司于2019年在香港联交所主板上市，2021年全面转型，致力于成为全球药物开发领域专业CDMO合作伙伴，提供生物药开发到生产一站式解决方案。

东曜药业拥有从研发、工艺开发、临床试验、注册报批到商业化生产的全流程经验，建立了完整的ADC技术平台，具备核心偶联工艺和放大的技术优势，以及ADC关键质量属性的自主分析能力，保证产品高质量开发。

在生产方面，东曜药业拥有多条符合GMP标准的集抗体、ADC原液及制剂于一体、国内产能领先的OEB-5级别ADC CDMO商业化生产线，避免了中国与其他国家对于分段生产议题上的法规不确定性风险，抗体产能达万升级以上，并有商业化产品在线生产。

在质量体系方面，东曜药业质量管理体系满足中国/美国/欧盟申报要求，通过国家药品注册生产现场和GMP质量管理体系核查，具有丰富的产品上市注册核查经验，已为客户提供数十个抗体及ADC项目的中美欧工艺开发、临床申报及生产服务。

东曜药业秉持“以品质 助创新 共成长”的服务理念，为产品高质量研发与商业化生产保驾护航，赋能合作伙伴，共创双赢。