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在肺癌的亚型中，小细胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)恶性程度高，增殖迅速、易早期转移和产生耐药性，约占肺癌总数的15%，其中大约 70-80% 的 SCLC 患者在初诊时患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），生存期较短。然而，SCLC 新药研发进展缓慢，作为标准治疗的化疗方案几十年没有变化，SCLC 患者的治疗选择非常有限，存在非常迫切的临床未满足需求。

Delta样配体3（DLL3）因其在小细胞肺癌（SCLC）中超过80%的特异性高表达且在正常肺组织中低表达或不表达而成为"潜力治疗靶点"，为这一侵袭性强、不良预后的癌种带来了研发新方向。

DLL3在肿瘤细胞表面高度表达

来源：Amgen官网

目前，针对DLL3的多种治疗策略正在开发中，包括抗体偶联药物（ADC）、T细胞结合器（TCE）、CAR-T细胞疗法和核药偶联药物（RDC）等。本文尝试梳理靶向 DLL3 的 ADC 疗法的作用机制、BD合作与产线动态、临床开发与试验概况，重点介绍DLL3 ADC在满足 SCLC 治疗需求方面的潜力。

DLL3靶点的作用机制

DLL3靶点的作用机制研究可追溯至2006年，Ayyanan等人发现 Wnt信号通路通过Notch依赖机制影响DLL3的表达或功能，而DLL3通过抑制Notch信号通路的激活，促进肿瘤的发生和发展。DLL3作为Notch信号通路的抑制性配体，其表达增加可能会抑制Notch信号通路的正常激活，从而促进肿瘤的发生，即DLL3 ADC通过特异性靶向DLL3蛋白，利用内化和细胞毒性药物释放机制，精准杀伤肿瘤细胞。

DLL3的免疫治疗策略

来源：Science Direct

DLL3 ADC：从曲折探索到中国药企的崛起与突破

抗体药物偶联物（ADC）作为靶向DLL3的核心技术路线，历经曲折：2016年艾伯维重金收购的DLL3 ADC产品Rova-T因设计缺陷折戟III期临床，让行业对该靶点的期待急速降温。后来DLL3靶点在双抗和CAR-T领域取得了临床和BD上的积极进展，而在ADC领域沉寂多时。直到2023年4月再鼎医药宣布引入宜联生物DLL3 ADC（ZL-1310），并于2024年10月带来了鼓舞人心的Ia期积极数据。随后DLL3 ADC的热度被进一步推高，2024年年底和2025年年初，恒瑞和信达生物分别达成的潜在总额均超10亿美元的DLL3 ADC对外授权。

目前全球11款在研DLL3 ADC中，中国企业主导开发9款，其中进入临床阶段的有 5 款，也均由中国药企开发而成。目前全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。

临床阶段DLL3 ADC药物一览

来源：开源证券分析报告，作者整理

DLL3 作为一种潜在有希望的靶点正进一步得到市场关注，尤其是安进的 DLL3/CD3 双抗Tarlatamab在2024年5月16日获FDA批准上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），DLL3靶点进一步得到验证。在BD交易方面，自2016年至今，DLL3领域共有3起超10亿美元的重磅交易。

2025年1月，信达生物宣布与罗氏达成全球独家合作与许可协议，以推进DLL3 靶向 ADC IBI3009 的开发，该药物目前处于临床I期，已经在澳大利亚、中国和美国获得IND批准。在信达生物此次交易之前，恒瑞医药宣布将自主研发的DLL3靶向ADC SHR-4849的全球独家开发、生产和商业化权利，以潜在总额达10.45亿美元的交易，有偿许可给美国IDEAYA Biosciences公司。

DLL3 ADC药物“10亿美元”BD合作

来源：开源证券分析报告，作者整理

DLL3 ADC临床进展：疗效与安全性突破及联合用药潜力

DLL3 靶向ADC 的安全性和有效性是其临床开发中的关键考虑因素。虽然 Rova-T 等早期 ADC 面临着毒性方面的挑战，但新一代 ADC 使用更稳定的连接体和毒性更低的有效载荷，已显示出更好的安全性。

DLL3 ADC在患者身上也看到了初步良好的治疗效果。2024 年ENA 大会上，再鼎医药的DLL3 ADC药物ZL-1310早研数据疗效优异，其临床I期数据总ORR （客观缓释率）达到74%，19个受试者中14人达到PR（部分缓解）。该ORR 远超Rova-T 的I期临床数据（ORR 30-40%），及安进的DLL3/CD3 双抗Tarlatamab I期临床数据（ORR 40%）。

与此同时，观察到这些临床试验的患者基线存在差异，比如ZL-1310的试验人群接受的前线治疗较少，且脑转移比例较低。因此，尽管ZL-1310的ORR数据目前更为亮眼，但在进一步评估其疗效和安全性时，仍需考虑患者基线差异及后续更大样本量的临床试验数据。

恒瑞SHR-4849在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性，目前正在中国进行针对晚期实体瘤的临床I期试验（NCT06443489），处于剂量爬坡阶段，并且已经在多个剂量组观察到了临床应答。截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估的小细胞肺癌患者共11位，其中8位患者达到了PR，总ORR约73%，暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。

信达生物IBI3009则才刚刚进入临床阶段，其在澳大利亚、中国和美国获得IND批准，并且在2024年12月完成I期临床研究首例患者给药。复旦张江FZ-AD005 2024年7月宣布完成I期临床受试者入住。百利天恒 BL-M14D1于2024年7月取得药物临床试验药监局批准，暂未公布其他进展和临床数据。

除了单药治疗的推进，DLL3 ADC作为一种潜在的联合用药策略，目前也正在与免疫检查点抑制剂开展临床一期研究。从研发趋势来看，DLL3靶向疗法可以增强肿瘤细胞的免疫原性，从而与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）形成协同作用，增强抗肿瘤免疫反应，成为潜在更优的治疗方案。例如，再鼎医药的DLL3 ADC药物ZL-1310正在进行I期临床试验，评估其与免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗的联合治疗效果。

开发挑战和未来展望

尽管靶向 DLL3 的 ADC 具有良好的潜力，但在其开发和临床应用中仍然存在挑战，例如SCLC 肿瘤中 DLL3 表达的异质性。虽然 DLL3 在很大一部分 SCLC 病例中过表达，但其表达水平在不同患者之间，甚至在同一肿瘤内都可能存在差异。这种异质性会影响靶向 DLL3 ADC 疗效，因此有必要制定策略来识别最有可能从这种疗法中获益的患者。另一个挑战是耐药性。与其他靶向疗法一样，SCLC 细胞可能会产生耐药机制来逃避靶向 DLL3 ADC 的作用，因此需要进行持续研究以了解耐药机制并制定克服耐药的策略。

靶向 DLL3 的 ADC目前在针对 SCLC 和其他表达 DLL3 的肿瘤治疗方法上，研发热情持续高涨，早期数据令人鼓舞。随着竞争格局推动创新，靶向 DLL3 的 ADC 将继续读出更多临床数据、释放潜力，或潜在带来新的重磅BD交易。

参考资料：

1. https://www.zhitongcaijing.com/content/detail/1230665.html

2. https://www.vzkoo.com/read/20241219e230af7f40562164bd300171.html

3. https://m.baidu.com/bh/m/detail/ar_9985132659109309389

4. https://www.donews.com/news/detail/4/4671879.html

5. https://xueqiu.com/8965749698/309578193

6. https://www.163.com/dy/article/I1FIGKM7055619KF.html

7. https://mp.weixin.qq.com/s/KsbAXlQBU7wzK21BTUslwg

8. https://www.hengrui.com/media/detail-702.html

9. https://news.pedaily.cn/202501/545092.shtml

10. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1823521074846051523&wfr=spider&for=pc

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