自免疾病治疗药物的潜力，如今全球只开发了冰山一角。 赛诺菲Dupixent以2024年130.72亿欧元销售登顶自免药王（2017年仅2亿欧元），而新的重磅炸弹Argenx的FcRn拮抗剂艾加莫德2021获批上市，2024年销售已突破20亿美元。 大分子单抗在自免各大适应症，派生了非常多迭代研发策略，包括YTE改造长效抗体、耗竭B细胞的TCE双抗、白介素家族药物改良口服肽等促成了大量的BD交易。 除上述提到的迭代开发策略之外，新的交易机会正在孕育。 2月27日，初创Biotech公司Sorriso公布了靶向TNF-α和IL-23p19口服抗体SOR102的首个临床数据，在符合方案人群中高剂量SOR102组实现Mayo评分临床应答和修订版Mayo评分临床应答的患者比例均为100%，而安慰剂组的比例分别为17%和33%，差异具有统计学意义（p≤0.003）。同时高剂量SOR102组的患者实现症状缓解和实现内窥镜改善比例分别为56%和40%（上述数据均经安慰剂调整），展现了极高的治疗潜力。 随着国内康方生物的AK139（IL-4Rα/ST2）和信达生物的IBI3002（IL-4R/TSLP）在近期陆续进入临床，下一个自免迭代开发与投资方向指向白介素家族双抗的路径愈发清晰。 01 IL-4Rα、TSLP热门靶点自免双抗 现有的多款自免重磅炸弹的作用机制均围绕Th2通路展开，Th2细胞介导针对细胞外寄生虫、细菌、过敏原和毒素的体液或抗体介导的免疫反应的活化和维持，通过生成各种细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等来介导这些功能。 过去，Th2通路的细胞因子及其受体相关靶点成就了现如今一些赫赫有名的药物，包括自免药王Dupixent、 治疗嗜酸性粒细胞哮喘的IL-5单抗美泊利珠单抗（2024年销售超20亿美元）、新上市的礼来全球首款IL-13抗体Lebrikizumab等，该领域市

2025年开年，康诺亚打出了一套“组合拳”。 1月9日，康诺亚与Timberlyne Therapeutics达成独家许可协议，授予Timberlyne公司CD38单抗CM313的全球权益（除中国大陆及中国港澳台地区），康诺亚获得3000万美元首付款和近期付款、最多3.375亿美元额外付款和未来商业化分成，同时成为Timberlyne最大的股东。这也是公司第三笔Newco出海合作。 1月10日，康诺亚BCMA/CD3双抗CM336的Newco公司Ouro Medicines完成1.2亿美元A轮融资，A轮融资由TPG领投，NEA、Norwest等知名机构跟投，这一轮融资的完成不仅展现了市场对CM336潜力的认可，还将加速CM336在全球的临床开发。值得一提的是，Ouro Medicines由巨头GSK和Monograph Capital孵化，背景深厚。 1月20日，康诺亚和诺诚健华联合宣布，两家公司及其双方的合资公司共同与Prolium Bioscience（以下简称Prolium）达成许可合作，授权Prolium开发和商业化CD20×CD3双特异性抗体CM355。两家公司均会在Prolium中有一定持股，Prolium也成为康诺亚第四家海外Newco。 连续的出海合作，与MNC、医药资本等强强联手，使得康诺亚在如今国内Biotech的出海竞赛中走在了队伍的最前列，其管线布局、出海合作模式等特质都值得大家分析和思考，同样公司现有价值是否被低估，也值得深思。 01 拿捏Newco出海 连续四笔Newco交易的淬炼下，康诺亚深谙Newco出海模式之道，有能力将自家管线价值最大化。 拆解康诺亚四笔Newco交易的结构，可以发现其中交易条件的共性：一方面结构包括了常规的“首付款+里程碑+销售分成”，且康诺亚在合作的条件中涵盖了“置换入股+董事会席位”；尽管我们看到这四笔Newco的首

2024年，CNS（中枢神经系统）领域里程碑事件频发。 阿兹海默症（AD）领域，仑卡奈单抗今年五月获得FDA投票表决通过，正式进入阿兹海默治疗的广大市场。帕金森领域，AAV疗法正在崭露头角，MeiraGTx近期宣布了其帕金森管线AAV-GAD的II期临床最新数据，赢得了投资者更加乐观的预期。 虽然目前国外和国内在CNS的管线进度看起来似乎有一定的差距，但并非没有药企在追赶。在肿瘤之外的领域，国内和国际之间技术差异的一步步缩小是大趋势所在，CNS领域也不会例外。 01 向阿兹海默宣战 AD的发病机制是学界争论经年的热点，难点，这个点涉及到关于AD最关键的问题：究竟要改变患者大脑中什么指标，使其恢复正常，才能更加高效地改善患者的症状，甚至是根治患者的AD。 （图片来源：药智网） 如图所示，上一个时代最主流的药物研发方向是胆碱酯酶抑制剂，而其基于的AD发病机制的猜测是胆碱能假说。乙酰胆碱是第一个被公认的神经递质，在全身尤其是中枢神经系统的神经传导中起到了重要的作用，而在70年代末及80年初，对AD患者及认知障碍患者尸检发现大量从基底前脑投射到皮层的胆碱能神经突触丢失，乙酰胆碱等相关指标异常，并且与AD的严重程度相关，由此发展出了胆碱能假说——AD是由于基底前脑对内嗅皮层和海马的胆碱能神经支配过度丢失所导致的。 从这个角度如果要成药，那么可以通过增加乙酰胆碱的存量——即减少乙酰胆碱的分解，通过抑制乙酰胆碱酯酶方式，就可以起到抑制AD发展的效果。 要检验AD这个适应症的市场份额，可以从回顾上一代药物的销售额来窥探一二。乙酰胆碱酯酶抑制剂的代表药物多奈哌齐由日本卫材株式会社研发，1996年特批上市。其专利于2010年10月到期，专利到期这一年的总销售额达到了33.16亿美元。可以侧面印证该市场的潜力。 而进入本世纪，β淀粉样蛋白（Aβ）假说和Tau蛋白假说逐渐引领了AD机制发现的潮流。

一座新世界的大门被打开。 10月19日，安斯泰来宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Zolbetuximab（佐妥昔单抗）与含氟嘧啶和铂类化疗方案联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者。 据安斯泰来内部预测，Zolbetuximab将2030年销售峰值达到1000亿日元-2000亿日元之间（6.67-13.34亿美元）。 这是全球首款获得FDA批准的Claudin18.2靶向药物，寓意重大，同样也牵引出其背后蕴藏的硕大市场机遇。 01 胃癌的空白市场 据2020年WHO数据显示，全球胃癌发病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），死亡病例37.3万（占48.5%），是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。 早期阶段胃癌可通过手术获得根治性治疗，患者5年生存率高于90%。在国内，相当一部分患者在首次确诊时已是胃癌晚期，据统计，我国胃癌确诊时Ⅲ期患者占31.7%、Ⅳ期患者占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。整体而言，晚期胃癌（含胃食管连接癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅有约6%。 按2023CSCO晚期转移性胃癌一线治疗选择来看，多药联合疗法的使用基本上离不开HER2单抗和PD-1单抗，而如PD-1单抗等一线疗法，总体患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，这代表该适应症领域具备大量的未满足临床需求。 据已有研究表明，全球大约22%的胃癌患者为HER2阳性，其余为阴性，这意味着HER2阴性胃癌患者人群的数量更加庞大。 近期，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，专家反对在HER2阴性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界处腺癌患者中使用PD-1抑制剂。目前，K药、O药已在美获批用于一线治疗HER2阴性胃癌（全人群、与患者的PD-L

9月12日，国内IL4R单抗赛道双子星之一的康诺亚-B(02162) $康诺亚-B(02162)$ 宣布其核心产品司普奇拜单抗(康悦达®)在国内获批上市，成为继赛诺菲明星产品度普利尤单抗之后全球IL-4Rα靶点上的第二款药物。 然后，紧接着在9月18日，司普奇拜单抗由北京大学人民医院张建中教授开出全国首张处方，标志着该药正式迈入临床应用阶段。不到一周时间从获批上市到首方落地，对于刚开始产品商业化的康诺亚而言可谓高效，也在侧面反映出康诺亚对于司普奇拜单抗商业化的急迫感。 在二级市场上，投资者对于康诺亚首款产品商业化落地的消息反应积极。由于市场对于公司产品上市存在较高预期，加上8月27日公司中报披露，康诺亚至今已走出一波持续向上行情，股价从8月27日收盘价32.05港元，涨至9月16日盘中最高的41.00港元，区间涨幅达到27.93%。并且时隔4个月，康诺亚股价再次踏入40港元门槛。 利好落地，即是利空? 实际上，康诺亚的这轮行情在其股票成交量上反映更为明显。 智通财经APP观察到，8月27日公司股票在二级市场上成交量仅为30.28万股，其在当天盘后发布中报后，8月28日至30日，康诺亚的股票成交量迅速冲上200万股。随后在9月份，康诺亚在宣布司普奇拜单抗获批上市当天，其股票当日成交量突破300万股，达到353.62万股。而在此前，康诺亚9月所有交易日中仅有2天成交量低于100万股，其余均在之上。 从成交量数据也能看出，买卖双方交易围绕的核心在于康诺亚中报，而上扬的股价则是多方在公司核心品种司普奇拜单抗的落地预期下抱团的产物。如今利好落地，多方短期内失去支撑。 根据智通财经APP数据，9月16日和17日，康诺亚沽空比例较前交易日大幅上升，分别达到29.78%和36.00%，并随即在18日放量出货，

2024年，A股科创板终于迎来一家生物医药IPO，这距离上一家医药企业科创板上市已经近一年之久。 CRO益诺思，在新规的背景下且恰逢医药外包行业处于低谷期之时，尽管2024年利润端同比下降幅度较大的情况下，依旧顺利实现上市。 益诺思身上具备了“几近完美”的IPO条件：1）公司大股东是上海医工总院，由国药集团100%控股，可以算是央企；2）发行规模小（募资总额约6.72亿）且符合跟投新规（海通证券跟投5%发行股份，金额约3358.8万）；3）盈利趋势好（首先是盈利，其次近三年利润增长态势好）且市盈率低（15.4倍），客户群优质；4）核心管理层整体素质高，学术科研、药政背景深厚，亦是高加分项。 而这一次的“破冰”，似乎并没有给市场带来更多的良好预期，反而可能让大家的“寒气”更加重了。 恰恰是如此完美的IPO天团，这让有科创板上市计划或者准备IPO的生物医药企业们带来更多信心上的打击，另外也可能引发了更多的思考：勇敢拥抱国资？寻求其他的融资出路？聚焦专注商业化？.. 到了如今这个地步，大家应该不羞于谈论国内Biotech公司的破产或者清算，它就像自然界的生存代谢一样稀松平常，而那些千方百计要寻求生路的Biotech，在值得钦佩的同时也应使出浑身解数，接受时代洪流的洗礼，做出不一样战略选择。在这一点上，我们不妨以海外为鉴。 01 关于商业化趋势 在讲求市占率、现金流的创新药后时代，商业化逐渐成为一个高度分工的区块。从已经完成的国内Biotech进化史来看，能够通过自家产品实现一定规模商业化团队和能力构建的公司仍在少数，如百济神州、信达生物、艾力斯、康方生物等。 抛开出海不谈，上述在国内搭建商业化平台且上岸的药企都有相似的共性，都逃离不出“大单品”、“融资能力强”、“立项能力强或者差异化布局”等特性，直接导向产品放量、竞争格局好、充足现金储备等因素；现在，大多数走到商业化的Biote

“Belenos控股股东为OrbiMed。” 作者：罗宾 编辑：tuya 《财经涂鸦》消息，康诺亚（2162.HK）发布公告，7月9日，康诺亚生物医药科技（成都）有限公司（下称“成都康诺亚”，集团的全资附属公司）与Belenos Biosciences, Inc.（下称“Belenos”）已订立许可协议，授予Belenos在全球（不包括大中华地区）开发、生产及商业化集团候选药物CM512及CM536的独家权利。CM512及CM536均为康诺亚自主开发的双特异性抗体。 作为对价，成都康诺亚将收取1500万美元的首付款和近期付款，而康诺亚全资附属公司一桥香港将收取Belenos约30.01%的股权。在达成若干开发、监管及商业里程碑后，成都康诺亚还可收取最多1.7亿美元额外付款。CM512及CM536首次商业销售后开始的指定时间段内，成都康诺亚有权从Belenos收取销售净额的分层特许权使用费。Belenos将承担CM512及CM536在许可地区的所有开发、监管及商业化活动的成本。 康诺亚具有自主研发一类创新药30多个候选产品，主攻自免和肿瘤领域，其中10项已进入临床试验。CM512已进行了IND申报；CM536处于临床前阶段。据2023年年报，公司收入2.54亿元。 康诺亚生产基地位于成都，建立了符合NMPA及美国FDA标准的原液生产线、西林瓶及预充针灌装线，用于已开发的抗体药物后期工艺开发和临床试验样品生产。 Belenos为一家在美国特拉华州新注册成立的公司，主营药物开发及商业化，控股股东为OrbiMed（奥博资本），持股50.26%。按上述许可协议交割后，Belenos将由一桥香港持股30.01%，而康诺亚董事长兼执行董事陈博博士已获提名为Belenos的四位董事会成员之一。 据2023年年报，公司收入3.54亿元，同比增长254%，年内亏损3.58亿元，EV/EBITD

国产创新药正在从“量变”加速到“质变”。 2023年，全年批准上市的1类创新药有40个，接近于2022年获批数（21款）的2倍，这是在2022年药物审评政策趋紧后实现的创新药获批数量爆发式增长；2019-2021年，国内获批1类创新药数量分别为12、20和47个。 同时，中国创新药畅销TOP20品种的格局也在悄然改变，过去几年国内“药王”位置被石药集团的丁苯酞长期霸榜，且前10品种有近80%均为上市超过5-6年甚至10年以上的老品种，并未出现新品种的现象级爆品。 2023年，百济神州的泽布替尼凭借着在国内商业化发力和海外快速放量，一举登顶国产创新药“药王”的位置。另外，两款三代EGFR小分子抑制剂阿美替尼和伏美替尼快速进入国内TOP10畅销创新药品种，几家头部药企的PD-1产品依旧保持了稳定的增长稳固在TOP15俱乐部名次；而“新分子形式”卡度尼利也凭借着在宫颈癌小适应症的快速放量而跻身TOP15。 （图源：猎药人俱乐部） 随着更多的国产创新药获批上市，国内畅销药物TOP榜单的含金量，正在快速提升。 1、国内创新用药格局正在改变 众所周知，全球药物市场已经进入大分子生物药时代，尤其是肿瘤药物中在研生物药管线比重已从2008年的25%提升至2018年的50%。 在商业化层面，生物药优势日益明显，2020年全球TOP15畅销药物中有9个是生物药，销售额占比高达61%。扩围提升数据置信度来看，据肽研社团队2022年统计，TOP200药物销售总额中大分子药物销售占比49.8%，远超小分子的42.8%和多肽药物的7.4%。 回看国内，过去几十年主流创新治疗用药小分子占据绝对的主导地位，直到几款国产PD-1上市，中国生物药领域才拥有年销售额超过10亿的大品种。再从2023年NMPA获批药物的药物类型看，其中小分子化药共有45款（占比68%），生物药18款（占比21%）。 不过，广谱生物

2023年，ADC（抗体偶联药物）全球销售已破百亿美元，以狂暴的规模增速宣告了其为名副其实最具投资价值的创新药主流赛道之一。 中国作为全球ADC管线研发的领导者，机会黄金遍地。 3月28日，国内领先的ADC Biotech乐普生物发布2023年业绩报告：公司实现收入2.25亿元，同比增长1347.2%；年度亏损0.22亿元，相比2022年亏损6.89亿元的幅度大幅减少（缩减幅度96.8%），经调整年内净亏损减少至2.5亿元。 众所周知，在国内投融资寒冬的背景下，亏损的收窄减缓现金消耗是未盈利Biotech公司的生命线之一。 乐普生物2023年亏损大幅收窄，是通过多元化的收入结构实现的，具备十足的含金量：1）公司PD-1普特利单抗爬坡放量迅速，上市首个完整年度收入1.01亿元（2022年11月上市）；2）其次，2023年内公司与康诺亚合作CLDN18.2 ADC管线CMG901完成了一项对外授权，BD及技术服务费收入1.24亿元，而随着AZ推进大三期，未来有望收到后续里程碑。另外，公司通过减持皓阳生物股权实现投资收益约1.04亿元、以及所持长期股权投资武汉滨会因股权被动稀释录得收益约1.16亿元，补充现金流的同时净亏损大幅收窄；3）公司降本增效成果显著，在研发费用方面采取资源聚焦战略，创新药价值高效转化，费用从2022年5.24亿缩减为2023年4.58亿；行政开支从2022年的1.38亿大幅缩减为0.87亿，销售及营销开支仅约为0.43亿元。 潜龙在渊，尽管乐普生物的市场关注度不如全球市场头部的几家ADC Biotech，但投资者需意识到：属于乐普生物高光时刻，很快就会到来。 01 瞄准未满足临床需求和最难癌种 2024年以来，针对创新药的鼓励政策全面而密集。 监管机构不仅在2024政府工作报告中首次提到“创新药”，2024年3月国务院公布了《产业结构调整指导目录(2024

GLP-1药物的风头，预估短期内无人可以撼动。 在GLP-1的光芒之下，一个药物领域的机会也在闪闪发光。 2023年全球TOP10畅销药物榜单几近出炉，司美格鲁肽以接近翻倍的变态增速傲视群雄之外，自免药物度普利尤单抗也以33%的增速迅速爬升，随着艾伯维修美乐的专利悬崖效应日益放大，登顶“自免药王”也仅是一步之遥。 视角回到国内，据中康开思数据库统计，2022年主要自免药物市场规模大约在81亿人民币，相比2021年这些药物的销售额接近翻倍，显示了巨大的销售潜力，同时有大量临近商业化的自免药物，正在准备冲击这个市场。 全球自免领域的药物格局，在未来或有巨大变动。 01 自免一哥，即将换人 艾伯维即将要交出“全球自免一哥”这把交椅。 2023年，修美乐的生物类似药销售在美国解禁，勃林格殷格翰、辉瑞、三星Bioepis、迈兰、山德士等厂商正在积极瓜分和蚕食相关药物市场，当年修美乐营收为144.04亿美元（同比下滑32.2%）。 2023年底，Nature杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了2024年销售额排名TOP10的产品，修美乐掉出了前十，而度普利尤单抗预计将进入前三甲。 抛开修美乐不谈，艾伯维自免板块2023年的表现并不差，补位修美乐的自免两大新品种IL-23单抗Skyrizi、JAK抑制剂Rinvoq在2022年的销售额分别为77.63亿美元、39.69亿美元，分别同比增长超50%、57%。 但随着两者体量的提升、修美乐的快速下滑，预估艾伯维在近年自免板块的收入将呈现维持规模或缓慢收缩的状态。 另一边，自免二哥强生的状况也好不到哪里去，2023年公司自免板块的180.41亿美元营收由Stelara（乌司奴单抗）、Remicade（英夫利昔单抗）、Tremfya（古赛奇尤单抗）、Simponi（戈利木单抗）等产品贡献。其中，乌司奴